Венклекста, 100 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 112 шт.

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: 10 мг

Действующее вещество: венетоклакс 10,0 мг; вспомогательные вещества: коповидон К 28, полисорбат 80, кремния диоксид коллоидный, кальция гидрофосфат безводный, натрия стеарилфумарат, пленочное покрытие Опадрай И желтый (Opadry® II Yellow): поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол 3350, тальк, оксид железа желтый Е172). 50 mi

Действующее вещество: венетоклакс 50,0 мг; вспомогательные вещества: коповидон К 28, полисорбат 80, кремния диоксид коллоидный, кальция гидрофосфат безводный, натрия стеарилфумарат. пленочное покрытие Опадрай II бежевый (Opadry* II Beige): поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол 3350, тальк, оксид железа желтый Е172, оксид железа красный, оксид железа черный. 100 mi

Действующее вещество: венетоклакс 100,0 мг; вспомогательные вещества: коповидон К 28, полисорбат 80, кремния диоксид коллоидный, кальция гидрофосфат безводный, натрия стеарилфумарат, пленочное покрытие Опадрай II желтый (Opadry® II Yellow): поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол 3350, тальк, оксид железа желтый Е172.

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: 10 мг

Действующее вещество: венетоклакс 10,0 мг; вспомогательные вещества: коповидон К 28, полисорбат 80, кремния диоксид коллоидный, кальция гидрофосфат безводный, натрия стеарилфумарат, пленочное покрытие Опадрай И желтый (Opadry® II Yellow): поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол 3350, тальк, оксид железа желтый Е172). 50 mi

Действующее вещество: венетоклакс 50,0 мг; вспомогательные вещества: коповидон К 28, полисорбат 80, кремния диоксид коллоидный, кальция гидрофосфат безводный, натрия стеарилфумарат. пленочное покрытие Опадрай II бежевый (Opadry* II Beige): поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол 3350, тальк, оксид железа желтый Е172, оксид железа красный, оксид железа черный. 100 mi

Действующее вещество: венетоклакс 100,0 мг; вспомогательные вещества: коповидон К 28, полисорбат 80, кремния диоксид коллоидный, кальция гидрофосфат безводный, натрия стеарилфумарат, пленочное покрытие Опадрай II желтый (Opadry® II Yellow): поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол 3350, тальк, оксид железа желтый Е172.

Противоопухолевые средства.

Механизм действия

Венетоклакс — это мощный селективный ингибитор антиапоптозного белка В-клеточной лимфомы (BCL-2). Было показано, что повышенная экспрессия BCL-2 наблюдается в клетках пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ), где BCL-2 опосредует выживаемость опухолевых клеток, и связана с резистентностью к химиотерапии. Венетоклакс связывается непосредственно с бороздкой связывания ВИЗ белков BCL-2, замещая проапоптозные белки наподобие BIM, содержащие ВНЗ-мотив, и запускает процесс повышенной проницаемости внешней митохондриальной мембраны (МОМР), активации каспаз и запрограммированной смерти клеток. В ходе доклинических исследований было установлено, что венетоклакс оказывает цитотоксичсское действие на опухолевые клетки с повышенной экспрессией BCL-2.

Фармакодииамическое действие

Электрофизиология сердца.

Влияние повторных доз препарата Венклекста до 1200 мг один раз в сутки на интервал QTc оценили в ходе открытого, неконтролируемого исследования с участием 176 пациентов. Было установлено, что препарат Венклекста не оказывает влияния на интервал QTc и что экспозиция венетоклакса не связана с изменением интервала QTc.

Всасывание

После многократного приема внутрь максимальная концентрация венетоклакса в плазме крови достигалась через 5-8 часов после приема препарата. При достижении постоянной концентрации наблюдалось дозозависимое повышение значений AUC (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время») венетоклакса в диапазоне доз 150-800 мг. При приеме препарата в дозе 400 мг в сутки вместе с пищей с низким содержанием жиров среднее значение (± стандартное отклонение) Стой венетоклакса в постоянной концентрации составило 2,1 ± 1,1 мкг/мл, а значение AUC24 составило 32,8 ± 16,9 мкг»ч/мл.

Влияние приема пищи

По сравнению с приемом препарата натощак прием препарата вместе с пищей с низким содержанием жиров увеличивал экспозицию венетоклакса примерно в 3,4 раза, а прием препарата вместе с пищей с высоким содержанием жиров приводил к снижению экспозиции примерно в 5,1-5,3 раза. Рекомендовано принимать венетоклакс во время еды (см. раздел Способ применения и дозы).

Распределение

Венетоклакс интенсивно связывается с белком плазмы человеческой крови; и в диапазоне концентраций 1-30 мкмоль (0,87-26 мкг/мл) несвязанная фракция не превышает 0,01 %. Среднее отношение концентрации препарата в крови и плазме крови составило 0,57. Поиуляционная оценка кажущегося объема распределения (Vdss/F) венетоклакса варьировала в диапазоне 261­312 л у пациентов.

Всасывание

После многократного приема внутрь максимальная концентрация венетоклакса в плазме крови достигалась через 5-8 часов после приема препарата. При достижении постоянной концентрации наблюдалось дозозависимое повышение значений AUC (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время») венетоклакса в диапазоне доз 150-800 мг. При приеме препарата в дозе 400 мг в сутки вместе с пищей с низким содержанием жиров среднее значение (± стандартное отклонение) Стой венетоклакса в постоянной концентрации составило 2,1 ± 1,1 мкг/мл, а значение AUC24 составило 32,8 ± 16,9 мкг»ч/мл.

Влияние приема пищи

По сравнению с приемом препарата натощак прием препарата вместе с пищей с низким содержанием жиров увеличивал экспозицию венетоклакса примерно в 3,4 раза, а прием препарата вместе с пищей с высоким содержанием жиров приводил к снижению экспозиции примерно в 5,1-5,3 раза. Рекомендовано принимать венетоклакс во время еды (см. раздел Способ применения и дозы).

Распределение

Венетоклакс интенсивно связывается с белком плазмы человеческой крови; и в диапазоне концентраций 1-30 мкмоль (0,87-26 мкг/мл) несвязанная фракция не превышает 0,01 %. Среднее отношение концентрации препарата в крови и плазме крови составило 0,57. Поиуляционная оценка кажущегося объема распределения (Vdss/F) венетоклакса варьировала в диапазоне 261­312 л у пациентов.

Препарат Венклекста показан в качестве монотерапии для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) с 17р-делецией или ТР53-мутацией у взрослых пациентов, которым лечение ингибиторами сигнального пути В-клеточного рецептора не подходит или не показало ожидаемого результата.

Препарат Венклекста показан в качестве монотерапии для лечения ХЛЛ без 17р-делеции или ТР53-мутации у взрослых пациентов, не ответивших на химиоиммунотерапию и лечение ингибиторами сигнального пути В-клеточного рецептора.

Лечение венетоклаксом должно быть начато и проводиться под контролем врача с опытом применения противоопухолевых лекарственных препаратов.

Способ применения

Препарат Венклекста, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, предназначены для приема внутрь. Пациентам следует объяснить, что они должны принимать препарат примерно в одно и то же время, проглатывая таблетки целиком и запивая их водой. Таблетки следует принимать во время еды во избежание риска недостаточной эффективности терапии (см. раздел Фармакокинетические свойства). Не допускается разжевывать, измельчать или разламывать таблетки для облегчения проглатывания.

В фазе титрования дозы венетоклакс следует принимать утром для облегчения лабораторного мониторинга.

В период лечения венетоклаксом следует избегать употребления продуктов, содержащих грейпфрут, померанец и звездоплодник частуховидный (карамболу) (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами).

Пропущенная доза

Если пациент опаздывает с приемом дозы венетоклакса не более чем на 8 часов от времени обычного приема, пропущенную дозу следует принять как можно раньше в тот же день. Если пациент опаздывает с приемом дозы венетоклакса более чем на 8 часов, следует пропустить эту дозу и на следующий вернуться к обычной схеме лечения.

Если пациента вырвало после приема дозы, в этот день он не должен принимать дополнительную дозу. Очередную запланированную дозу необходимо принять на следующий день в обычное время.

 Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата.

• Одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A в начале лечения и фазе титрования дозы (см. разделы Способ применения и дозы и Взаимодействие с другими лекарственными средствами).

• Одновременное применение препаратов, в состав которых входит экстракт зверобоя (см. разделы Особые указания и Взаимодействие с другими лекарственными средствами).

• Тяжелые нарушения функции печени.

• Детский возраст до 18 лет.

Профиль безопасности препарата Венклекста основан на обобщенных данных по 334 пациентам, получавших лечение венетоклаксом в двух исследованиях 2 фазы и одном исследовании 1 фазы. В целом, в исследованиях приняли участие пациенты, ранее получавшие лечение ХЛЛ, включая 207 пациентов с 17р-делецией и 130 пациента, не ответивших на лечение ингибиторами сигнального пути В-клеточного рецептора. Пациенты получали монотерапию препаратом Венклекста в дозе 400 мг один раз в сутки, следуя схеме титрования дозы.

У пациентов, получавших препарат Венклекста, наиболее часто (>20 %) наблюдались следующие нежелательные реакции любой степени тяжести: нейтропения/снижение числа нейтрофилов, диарея, тошнота, анемия, инфекция верхних дыхательных путей, утомляемость. Самыми часто регистрируемыми серьезными нежелательными реакциями (>2 %) были пневмония, фебрильная нейтропения. 

Венетоклакс метаболизируется, преимущественно, под действием фермента CYP3A. Препараты, способные повысить концентрации венетоклакса в плазме крови

Ингибиторы CYP3A

У 11 пациентов одновременное применение кетоконазола 400 мг/сут, мощного ингибитора CYP3A, P-gp и BCRP, в течение 7 дней привело к увеличению значения C_max венетоклакса в 2,3 раза и значения AUCoo — в 6,4 раза.

Совместное применение 50 мг ритонавира один раз в сутки и сильных ингибиторов CYP3A, Р-гликопротеида и ингибиторов ОАТР1В1/ВЗ в течение 14 дней шестью здоровыми добровольцами увеличило Стш в 2,4 раза и AUC в 7,9 раз.

Предполагается, что одновременное применение венетоклакса и других мощных ингибиторов CYP3A4 может привести к увеличению значения AUC венетоклакса в среднем в 5,8-7,8 раза. Противопоказано одновременное применение венетоклакса и мощных ингибиторов CYP3A (например, кетоконазола, ритонавира, кларитромицина, итраконазола, вориконазола, позаконазола) в начале лечения и фазе титрования дозы ввиду повышенного риска развития СЛО (см. раздел Противопоказания).

В начале лечения и фазе титрования дозы следует избегать одновременного применения венетоклакса и умеренных ингибиторов CYP3A (например, эритромицина, ципрофлоксацина, дилтиазема, флуконазола, верапамила). Необходимо рассмотреть возможность применения альтернативных вариантов лечения. Если пациенту показано лечение умеренными ингибиторами CYP3A, начальную и титрованные дозы венетоклакса (см. раздел Способ применения и дозы) необходимо снизить, по меньшей мере, на 50 %. У таких пациентов следует более тщательно отслеживать признаки и симптомы развития СЛО.

У пациентов, завершивших фазу титрования дозы и принимающих постоянную суточную дозу венетоклакса, дозу препарата следует снизить на 50 % при одновременном применении умеренных ингибиторов CYP3A и на 75 % — при одновременном применении мощных ингибиторов CYP3A. У этих пациентов следует вести более тщательный мониторинг на предмет признаков токсических явлений, и им может потребоваться дополнительная коррекция дозы. Через 2—3 дня после прекращения приема ингибитора CYP3A лечение венетоклаксом можно возобновить в той же дозе, которую применяли до начала лечения ингибитором CYP3A (см. раздел Способ применения и дозы).

В период лечения венетоклаксом следует избегать употребления продуктов, содержащих грейпфрут, померанец и звездоплодник частуховидный (карамболу), поскольку эти фрукты содержат ингибиторы CYP3A.

Ингибиторы Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) Венетоклакс является субстратом для P-gp и BCRP. У 11 здоровых добровольцев одновременное однократное введение 600 мг рифампина, ингибитора P-gp, вызвало повышение значения C_max венетоклакса на 106% и значения AUC*, — на 78%. Следует избегать одновременного применения венетоклакса и ингибиторов P-gp и BCRP в начале лечения и фазе титрования дозы; если пациентам показано лечение ингибиторами P-gp и BCRP, у таких пациентов следует проводить тщательный мониторинг на предмет признаков токсических явлений (см. раздел Особые указания).

Синдром лизиса опухоли

Синдром лизиса опухоли, включая случаи со смертельным исходом, наблюдался у пациентов, с высокой опухолевой нагрузкой, которые ранее получили лечение ХЛЛ при применении препарата Венклекста.

Препарат Венклекста может вызвать быстрое уменьшение опухоли, создавая, тем самым, риск развития СЛО в начальной 5-недельной фазе титрования дозы. Изменения в балансе электролитов, которые соответствуют СЛО и требуют срочного лечения, могут наблюдаться через 6-8 часов после приема первой дозы венетоклакса и при каждом повышении дозы. Риск СЛО обусловлен многими факторами, в том числе сопутствующими заболеваниями. Пациенты с большой опухолевой нагрузкой (например, любой лимфатический узел диаметром не менее 5 см или значение АЧЛ не ниже 25 х 109/л) подвержены более высокому риску развития СЛО в начале терапии венетоклаксом. Пониженная функция почек (значение КК <80 мл/мин) еще больше повышает риск развития СЛО. У пациентов следует оценить риск развития СЛО и назначить им соответствующую профилактику СЛО, включая гидратацию и гипоурикемические препараты. Следует проводить мониторинг биохимического анализа крови и безотлагательно устранять выявленные отклонения. При необходимости следует прекратить лечение (см. раздел Способ применения и дозы). По мере увеличения общего риска следует повысить интенсивность мер профилактики СЛО (внутривенная гидратация, частый мониторинг, госпитализация). Необходимо следовать указаниям, которые приведены в подразделе Профилактика синдрома лизиса опухоли (см. ниже).

Одновременное применение препарата Венклекста и мощных или умеренных ингибиторов CYP3A увеличивает экспозицию венетоклакса и может привести к повышению риска развития СЛО в начале лечения и фазе титрования дозы (см. разделы Способ применения и дозы и Противопоказания). Ингибиторы P-gp или BCRP также могут увеличить экспозицию венетоклакса (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами). Профилактика синдрома лизиса опухоли

Препарат Венклекста может вызвать быстрое уменьшение опухоли, создавая, тем самым, риск развития СЛО в начальной 5-недельной фазе титрования дозы. Изменения в балансе электролитов, которые соответствуют СЛО и требуют срочного лечения, могут наблюдаться через 6-8 часов после приема первой дозы венетоклакса и при каждом повышении дозы. Риск развития СЛО может постепенно снижаться по мере уменьшения опухолевой нагрузки в ходе лечения венетоклаксом.

Перед началом терапии венетоклаксом у всех пациентов должна быть проведена оценка опухолевой нагрузки, включая рентгенологическое обследование (например, КТ). Необходимо провести биохимический анализ крови (калий, мочевая кислота, фосфор, кальций и креатинин) и устранить выявленные отклонения от нормы. Необходимо принять меры профилактики, описанные в разделе Способ применения и дозы. По мере повышения общего риска меры профилактики должны стать более интенсивными.

Нейтропения

У пациентов, принимавших венетоклакс, наблюдалась нейтропения 3 и 4 степени тяжести. В течение всего периода лечения у пациентов следует проводить контроль показателей общего анализа крови. В случае развития тяжелой нейтропении рекомендуется прекратить лечение или снизить дозу препарата (см. раздел Способ применения и дозы). В случае возникновения любых признаков инфекции необходимо рассмотреть возможность применения поддерживающих мер, включая применение противомикробных препаратов.

Иммунизация

Безопасность и эффективность иммунизации живыми аттенуированными вакцинами во время или после лечения венетоклаксом не изучены. Не допускается иммунизация живыми вакцинами в период лечения и после его завершения вплоть до восстановления В-клеток.

Индукторы CYP3A

Одновременное применение индукторов CYP3A4 может привести к снижению экспозиции венетоклакса и последующему риску недостаточной эффективности терапии. Следует избегать одновременного применения венетоклакса и мощных или умеренных индукторов CYP3A4 (см. разделы Противопоказания и Взаимодействие с другими лекарственными средствами).

Применение у женщин детородного возраста

В период применения венетоклакса женщины, способные к деторождению, должны использовать эффективные методы контрацепции (см. раздел Применение при беременности и в период грудного вскармливания).

Гидратация

Для снижения риска развития СЛО в фазе титрования дозы все пациенты должны получать надлежащую гидратацию. Пациентов следует проинструктировать, что, начиная со второго дня до начала лечения и в течение всей фазы титрования дозы, они должны потреблять большое количество воды в течение дня. Пациентам следует объяснить, что они должны выпивать 1,5­2,0 литра воды ежедневно, начиная со второго дня до лечения, в начале лечения и при каждом последующем увеличении дозы препарата. В зависимости от общего риска развития СЛО

пациентам, которые не могут поддерживать необходимый уровень гидратации путем приема жидкости внутрь, показана инфузионная терапия.

Гипоурикемические препараты

Пациенты с высокими уровнями мочевой кислоты или высоким риском развития СЛО должны принимать гипоурикемические препараты в течение 2-3 дней перед началом лечения венетоклаксом и в течение всей фазы титрования дозы.

Лабораторные исследования

Перед приемом первой дозы: у всех пациентов перед приемом первой дозы необходимо провести биохимический анализ крови, чтобы оценить функцию почек и устранить существующие отклонения. Биохимический анализ крови следует проводить перед каждым последующим повышением дозы в фазе титрования.

После приема первой дозы: у пациентов, подверженных высокому риску развития СЛО. биохимический анализ крови необходимо проводить через 6-8 часов и 24 часа после приема первой дозы венетоклакса. Все отклонения от нормы баланса электролитов должны быть сразу устранены. Следующую дозу венетоклакса пациент должен принимать только после оценки результатов биохимического анализа образца крови, полученного через 24 часа после приема предыдущей дозы. Необходимо следовать той же схеме мониторинга после перевода пациента на дозу 50 мг и, затем, при каждом последующем повышении дозы у пациентов, у которых сохраняется высокий риск развития СЛО.

Госпитализация

На основании оценки врача, некоторым пациентам, особенно тем из них, кто подвержен высокому риску развития СЛО, может потребоваться госпитализация в день приема первой дозы венетоклакса для более интенсивной профилактики и мониторинга СЛО в первые 24 часа после приема дозы (см. раздел Побочное действие). В зависимости от результатов повторной оценки риска следует рассмотреть возможность госпитализации при каждом последующем повышении дозы.

Препарат Венклекста не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами. У некоторых пациентов, принимавших препарат Венклекста, наблюдалась утомляемость, которую следует учитывать при оценке у них способности к вождению транспортных средств и управлению механизмами.

При температуре не выше 30 °с.

2 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Отпускается по рецепту.

Производитель готовой лекарственной формы ЭббВи Айрлэнд НЛ Б.В.

Манорхамилтон Роуд, Слайго. Ирландия/Manorhamilton Road, Sligo, Ireland

Фасовщик (первичная упаковка), упаковщик (вторичная упаковка), выпускающий контроль качества

ЭббВи Дойчланд ГмбХ и Ко.КГ, Германия

Кнолльштрассе, 67061 Людвигсхафен, Германия / Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Germany

Наименование и адрес организации, уполномоченной принимать претензии на лекарственный препарат:

 ООО «ЭббВи»

125047, г. Москва, ул. Лесная, д.7, БЦ «Белые Сады», здание «А» тел. (495) 258 42 77 факс (495) 258 42 87