Халавен, 0.5 мг/мл, раствор для внутривенного введения, 2 мл, 1 шт.

Прозрачный бесцветный раствор.

Эрибулин относится к ингибиторам динамики микротрубочек нетаксанового ряда, принадлежащим к галихондриновой группе противоопухолевых средств. По своей структуре препарат представляет собой упрощенный синтетический аналог галихондрина B, натурального вещества, выделенного из морской губки Halichondria okadai.

Эрибулин тормозит фазу роста микротрубочек, не влияя на фазу укорачивания, что приводит к формированию тубулиновых агрегатов, не обладающих функциональной активностью. Противоопухолевое действие эрибулина реализуется через тубулинопосредованный антимитотический механизм, ведущий к блокаде клеточного цикла в фазах G₂/M (стадии клеточного цикла GAP2/митоза) и нарушению формирования митотических веретен, что в итоге приводит к апоптотической гибели клетки в результате длительной необратимой блокировки митоза.

Эрибулин также влияет на микроокружение опухоли и ее фенотип с помощью механизмов, которые не связаны с его антимитотическим эффектом. Эти дополнительные эффекты эрибулина включают: (I) ремоделирование сосудистого русла опухоли, при котором улучшается перфузия центральной части опухоли и снижается ее гипоксия, и (II) фенотипический переход более агрессивных мезенхимальных фенотипов в менее агрессивные эпителиальные посредством инверсии эпителиально-мезенхимального перехода.

Клиническая эффективность

Рак молочной железы. Эффективность препарата Халавен^® при лечении местнораспространенного или метастатического рака молочной железы была подтверждена в двух рандомизированных сравнительных исследованиях III фазы с участием более 1800 пациентов, в которых конечными точками оценки эффективности были общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования.

Саркомы мягких тканей. Эффективность препарата Халавен^® при лечении сарком мягких тканей была подтверждена в ходе двух исследований II фазы и одного рандомизированного исследования III фазы в сравнении с дакарбазином с участием 452 пациентов с местно-распространенными неоперабельными и/или метастатическими саркомами мягких тканей одного из следующих подтипов — лейомиосаркома или липосаркома. Конечной точкой оценки эффективности была общая выживаемость.

Применение в комбинации

Применение эрибулина в комбинации с трастузумабом и капецитабином изучено в ходе двух исследований II фазы.

Распределение. Фармакокинетика эрибулина характеризуется быстрой фазой распределения, сменяемой продолжительной фазой выведения с конечным T_1/2, в среднем около 40 ч. Препарат имеет большой V_d (в среднем варьирующий от 43 до 114 л/м²).

Эрибулин слабо связывается с белками плазмы. При концентрациях в плазме человека от 100 до 1000 нг/мл доля связанного с белками плазмы эрибулина составляет от 49 до 65%.

Метаболизм. После введения пациентам ¹⁴С-меченного эрибулина фракция неизмененного препарата в плазме была наибольшей. Концентрации метаболитов соответствовали менее 0,6% исходного эрибулина, подтверждая тот факт, что значимых метаболитов эрибулина в организме человека не образуется.

Выведение. Эрибулин обладает низким значением клиренса (в среднем варьирующим от 1,16 до 2,42 л/ч/м²). При еженедельном введении эрибулина значимой кумуляции не наблюдается. Фармакокинетические параметры эрибулина не зависят от дозы или времени в интервале от 0,22 до 3,53 мг/м².

Выводится эрибулин главным образом с желчью. Транспортный белок, отвечающий за экскрецию препарата с желчью, в настоящее время неизвестен. Доклинические исследования указывают на участие в этом процессе P-gp. Однако показано, что в клинически значимых концентрациях эрибулин не является ингибитором P-gp in vitro.

In vivo сопутствующее введение кетоконазола, являющегося ингибитором P-gp, не оказывает влияние на фармакокинетические параметры эрибулина (AUC и C_max).

Исследования in vitro показали, что эрибулин не является субстратом транспортера органических катионов (ОСТ1).

После введения пациентам ¹⁴С-меченного эрибулина примерно 82% дозы выводилось с калом и 9% — с мочой, что говорит о том, что почечный клиренс не является значимым путем выведения препарата. Бóльшую часть радиоактивной метки в кале и моче представлял неизмененный эрибулин.

Печеночная недостаточность

Оценка фармакокинетики эрибулина у пациентов с легкой (класс А по Чайлд-Пью) или умеренной (класс В по Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью, связанной с образованием метастазов в печени, по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (n=6) показала, что экспозиция эрибулина в первых двух группах пациентов была выше соответственно в 1,8 и 3 раза.

Применение препарата Халавен^® в дозе 1,1 мг/м² у пациентов с легкой печеночной недостаточностью и в дозе 0,7 мг/м² у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести обеспечивало примерно ту же экспозицию, что и при применении 1,4 мг/м² у пациентов с нормальной функцией печени.

Применение препарата Халавен^® у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью), а также с печеночной недостаточностью, связанной с циррозом, не изучалось.

Почечная недостаточность

У некоторых пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени наблюдалось увеличение экспозиции эрибулина с высокой степенью вариабельности. Фармакокинетика эрибулина у пациентов с нормальной функцией почек (Cl креатинина >80 мл/мин), с почечной недостаточностью средней (Cl креатинина 30–50 мл/мин) и тяжелой (Cl креатинина 15–<30 мл/мин) степени изучалась в исследовании фазы I. Величина клиренса креатинина оценивалась по формуле Кокрофта-Голта. У пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести наблюдалось увеличение AUC с поправкой на дозу в 1,5 раза.

пациенты с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы, получившие ранее не менее одного режима химиотерапии по поводу распространенного заболевания. Предшествующая терапия должна включать антрациклины и таксаны в адъювантном режиме или в условиях метастатической формы заболевания за исключением тех пациентов, которым не могли назначаться данные препараты;

пациенты с неоперабельной липосаркомой, получившие ранее химиотерапию антрациклинами по поводу распространенного или метастатического заболевания (за исключением тех пациентов, которым не могли назначаться данные препараты).

В/в. Лечение препаратом Халавен^® следует проводить только под контролем врача, имеющего соответствующий опыт применения цитотоксических ЛС.

Противорвотные средства, включая ГКС рекомендуются в случае возникновения у пациента тошноты и рвоты.

Рекомендуемая доза препарата Халавен^® составляет 1,4 мг/м². Данная доза вводится в/в в течение 2–5 мин в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла.

Отсрочка введения очередной дозы в ходе терапии

Введение препарата Халавен^® в 1-й или 8-й день необходимо отложить при наличии какого-либо из следующих состояний:

- абсолютное число нейтрофилов (АЧН) <1·10⁹/л;

- количество тромбоцитов <75·10⁹/л;

- негематологическая токсичность 3-й или 4-й степени.

Введение препарата Халавен^® на 8-й день цикла может быть отложено максимум на 1 нед.

- если к 15-му дню токсические проявления не разрешились или их выраженность не уменьшилась до 2-й степени и менее, введение очередной дозы препарата следует пропустить;

- в случае разрешения или снижения выраженности токсических проявлений до 2-й степени или ниже к 15-му дню препарат Халавен^® должен вводиться в сниженной дозе, при этом проведение следующего цикла лечения должно быть начато не ранее чем через 2 нед.

Снижение дозы в ходе лечения

Рекомендации по расчету дозы при возобновлении терапии приведены в таблице.

Таблица

После снижения дозы ее обратное повышение в последующих циклах не рекомендуется.

Применение у пациентов с печеночной недостаточностью

Нарушение функции печени, связанное с образованием метастазов:

- рекомендуемая доза препарата Халавен^® для пациентов с легкой печеночной недостаточностью (класс А по Чайлд-Пью) составляет 1,1 мг/м² в/в в течение 2–5 мин в 1-й и 8-й дни 21-дневного лечебного цикла;

- рекомендуемая доза препарата Халавен^® для пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) составляет 0,7 мг/м² в/в в течение 2–5 мин в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла терапии;

- применение препарата Халавен^® у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) не изучалось, но ожидается, что может потребоваться более значительное снижение дозы препарата Халавен^®.

Нарушение функции печени, связанное с циррозом:

- применение препарата у данной группы пациентов не изучалось. Вышеприведенные дозы могут применяться для пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести, при условии тщательного мониторинга, т.к. может потребоваться дальнейшее снижение дозы.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью

У некоторых пациентов с почечной недостаточностью средней или тяжелой степени тяжести (Cl креатинина <50 мл/мин) может наблюдаться увеличение экспозиции эрибулина и как следствие может потребоваться снижение начальной дозы. Для всех пациентов с почечной недостаточность рекомендуются дополнительные меры предосторожности и мониторинг побочных явлений.

Применение у детей

Применение препарата у детей и подростков по показанию «рак молочной железы» не предусмотрено.

Безопасность и эффективность препарата Халавен^® у пациентов моложе 18 лет с саркомами мягких тканей к настоящему моменту не оценивалась.

Применение у лиц пожилого возраста. Специальных рекомендаций для лиц пожилого возраста по изменению дозы не предусмотрено.

Инструкции по разведению препарата перед введением

Препарат Халавен^® разводят в асептических условиях не более чем в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций. Препарат нельзя смешивать с другими ЛС, а также разводить в 5% растворе декстрозы.

Перед введением следует обеспечить хороший доступ к периферическим венам или к центральной вене. Халавен^® не оказывает раздражающее или некротизирующее действие в месте введения. В случае экстравазации лечение должно быть симптоматическим.

Данных о применении препарата Халавен^® у беременных нет. В доклинических исследованиях эрибулин оказывал эмбриотоксическое, фетотоксическое и тератогенное действие. Халавен^® не следует применять при беременности.

Женщины фертильного возраста должны быть проинформированы о необходимости предохранения от беременности при использовании ими или их партнерами препарата Халавен^®, а также об обязательном применении эффективных методов контрацепции в период лечения препаратом Халавен^® и в течение 3 мес после его завершения.

Данных о проникновении эрибулина или его метаболитов в грудное молоко человека или животных нет. Поскольку риск для новорожденных и грудных детей не может быть исключен, Халавен^® противопоказан в период грудного вскармливания.

Фертильность. В доклинических исследованиях наблюдалась тестикулярная токсичность препарата. До начала лечения пациентам мужского пола следует обратиться за консультацией по поводу консервации спермы, поскольку при лечении препаратом Халавен^® существует вероятность развития необратимого бесплодия.

гиперчувствительность к эрибулину или какому-либо из вспомогательных веществ;

беременность;

период грудного вскармливания;

возраст до 18 лет.

С осторожностью: синдром врожденного удлинения интервала QT, заболевания сердца (сердечная недостаточность, брадиаритмия), электролитный дисбаланс (например гипокалиемия, гипомагниемия), одновременный прием ЛС, удлиняющих интервал QT (в т.ч. антиаритмические IA и III классов); одновременный прием ЛС, обладающих узким терапевтическим диапазоном и метаболизирующихся преимущественно изоферментом СYP3А4 (см. «Взаимодействие»); тяжелая печеночная недостаточность и нарушение функции печени, связанное с циррозом (применение препарата у данной группы пациентов не изучалось); почечная недостаточность средней и тяжелой степени (см. «Способ применения и дозы»).

К наиболее часто встречающимся побочным реакциям при терапии препаратом Халавен^® относят подавление функции костного мозга, выражающееся в нейтропении, лейкопении, анемии и тромбоцитопении с сопутствующими инфекциями. Также сообщалось о новых проявлениях или ухудшении ранее имевшейся периферической нейропатии. Гастроинтестинальная токсичность, проявляющаяся в виде анорексии, тошноты, рвоты, диареи, запоров и стоматита также относится к побочным эффектам при терапии препаратом Халавен^®. Прочие побочные эффекты включают утомляемость, алопецию, повышение активности печеночных ферментов, сепсис и мышечно-скелетную боль.

Профиль безопасности комбинации препарата Халавен^® с трастузумабом или капецитабином соответствует известному профилю безопасности каждого из данных препаратов в отдельности.

Ниже представлена частота возникновения побочных эффектов, наблюдаемых у пациентов с раком молочной железы и саркомами мягких тканей, которые получали рекомендованную дозу препарата Халавен^® в монотерапии в клинических исследованиях II и III фазы.

Для обозначения частоты нежелательных явлений используется следующая классификация: очень часто (≥1/10 случаев); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000). В пределах каждой группы побочные эффекты представлены в порядке убывания частоты. Если применимо, приведена общая и суммарная по побочным эффектам 3-й и 4-й степени частота встречаемости

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — инфекция мочевыводящих путей (8,5%) (G3/4: 0,7%); пневмония (1,6%) (G3/4: 1%), кандидоз полости рта, герпес слизистой оболочки полости рта, инфекция верхних дыхательных путей, назофарингит, ринит, опоясывающий лишай; нечасто — сепсис (0,5%) (G3/4: 0,4%)¹; нейтропенический сепсис (0,2%) (G3/4: 0,1%).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения (53,6%) (G3/4: 46%), лейкопения (27,9%) (G3/4: 16,9%), анемия(21,8%) (G3/4: 3%); часто — лимфопения (5,7%) (G3/4: 2,1%). фебрильная нейтропения (4,5%) (G3/4: 4,3%)¹, тромбоцитопения (4,2%) (G3/4: 0,7%); редко — диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови².

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — снижение аппетита (22,5%) (G3/4: 0,7%)³; часто — гипокалиемияя (6,8%) (G3/4: 2%), гипомагниемия (2,8%) (G3/4: 0,3%), обезвоживание (2,8%) (G3/4: 0,5%)³, гипергликемия, гипофосфатемия.

Нарушения психики: часто — бессонница, депрессия.

Со стороны нервной системы: очень часто — периферическая нейропатия³ (35,9%) (G3/4: 7,3%), головная боль (17,5%) (G3/4: 0,7%); часто — дисгевзия, головокружение (9%) (G3/4: 0,4%)³, гипестезия, летаргия, нейротоксичность.

Со стороны органа зрения: часто — повышение слезоотделения (5,8%) (G3/4: 0,1%)³, конъюнктивит.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — вертиго, звон в ушах.

Со стороны сердца: часто — тахикардия.

Со стороны сосудов: часто — приливы, ТЭЛА (1,3%) (G3/4: 1,1%)¹; нечасто — тромбоз глубоких вен.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — диспноэ (15,2%) (G3/4: 3,6%)¹, кашель (15%) (G3/4: 0,5%)³; часто — орофарингеальная боль носовое кровотечение, ринорея; нечасто — интерстициальные заболевания легких (0,2%) (G3/4: 0,1%).

Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота (35,7%) (G3/4: 1,1%)⁴, запор (22,3%) (G3/4: 0,7%)⁴, диарея (18,7%) (G3/4: 0,8%), рвота (18,1%) (G3/4: 1%); часто — боль в животе, стоматит (11,1%) (G3/4: 1%)⁴, сухость ротовой полости, диспепсия (6,5%) (G3/4: 0,3%)⁴ ГЭРБ, вздутие живота; нечасто — изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, панкреатит (0,1%)

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности АСТ (7,7%) (G3/4: 1,4%)⁴, АЛТ (7,6%) (G3/4: 1,9%)⁴, ГГТ (1,7%) (G3/4: 0,9%)⁴, гипербилирубинемия (1,4%) (G3/4: 0,4%); нечасто — гепатотоксичность (0,8%) (G3/4: 0,6%).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция; часто — сыпь (4,9%) (G3/4: 0,1%), зуд (3,9%) (G3/4: 0,1%)⁴, поражение ногтей, ночная потливость, сухость кожи, эритема, гипергидроз, ладонно-подошвенная эритродизестезия (1%) (G3/4: 0,1%)⁴; нечасто — ангионевротический отек (0,1%).

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — артралгия и миалгия (20,4%) (G3/4: 1%), боль в спине (12,8%) (G3/4: 1,5%), боль в конечностях (10%) (G3/4: 0,7%)⁴; часто — боль в костях (6,7%) (G3/4: 1,2%), мышечный спазм (5,3%) (G3/4: 0,1%)⁴, мышечно-скелетная боль и боль в груди, мышечная слабость.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — дизурия; нечасто — гематурия, протеинурия, почечная недостаточность.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — утомляемость/астения (53,2%) (G3/4: 7,7%), лихорадка (21,8%) (G3/4: 0,7%); часто — воспаление слизистых оболочек (6,4%) (G3/4: 0,9%), периферический отек, боль, озноб, боль в груди, гриппоподобный синдром.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — снижение массы тела (11,4%) (G3/4: 0,4%)⁴.

¹ Включая 1 или 2 случая 5-й степени.

² Спонтанные сообщения.

³ Включая термины: периферическая нейропатия, периферическая моторная нейропатия, полинейропатия, парестезия, периферическая сенсорная нейропатия, периферическая сенсомоторная нейропатия и демиелинизирующая полинейропатия.

⁴ Только 3-й степени.

В целом, препарат Халавен^® имеет схожий профиль безопасности при применении при раке молочной железы и при саркомах мягких тканей.

Дополнительная информация по некоторым побочным эффектам

Нейтропения. Наблюдавшаяся нейтропения была обратимой и некумулятивной. Среднее время до ожидаемого минимума числа нейтрофилов (надир) составляло 13 дней, а среднее время до восстановления после тяжелой нейтропении (АЧН <0,5·10⁹/л) составило 8 дней.

В исследовании EMBRACE снижение числа нейтрофилов до значений <0,5·10⁹/л, длящееся более 7 дней, встречалось в 13% случаев.

При саркомах мягких тканей нейтропения наблюдалась реже (37,4% случаев), чем при раке молочной железы (57,9% случаев).

При тяжелой нейтропении по решению лечащего врача и в соответствии с действующими рекомендациями может быть назначен гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) или его аналог.

Нейтропения приводила к прекращению участия в исследовании менее 1% пациентов, получающих эрибулин.

Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови. Сообщалось о случаях развития диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, обычно ассоциированного с нейтропенией и/или сепсисом.

Периферическая нейропатия. Среди 1559 пациентов с раком молочной железы наиболее частым побочным явлением, приводящим к отмене терапии эрибулином, была периферическая нейропатия (3,4%). Медиана до появления периферической нейропатии 2-й степени составила 12,6 нед (после 4 циклов). У 2 из 404 пациентов с саркомами мягких тканей периферическая нейропатия привела к отмене терапии эрибулином. Медиана до появления периферической нейропатии 2-й степени составила 18,4 нед.

Развитие периферической нейропатии 3-й и 4-й степени возникало у 7,4% пациентов с раком молочной железы и у 3,5% пациентов с саркомами мягких тканей. В клинических исследованиях было показано, что у пациентов с нейропатией, имевшейся до начала терапии препаратом Халавен^®, не было большего риска развития новых или ухудшения уже имеющихся ее симптомов, в отличие от пациентов, не имевших периферической нейропатии до начала терапии препаратом Халавен^®.

У пациентов с раком молочной железы с предшествующей периферической нейропатией 1-й или 2-й степени частота возникновения периферической нейропатии 3-й степени при лечении препаратом Халавен^® составляла 14%.

Гепатотоксичность. У некоторых пациентов наблюдалось увеличение активности печеночных ферментов в начале лечения эрибулином (чаще всего в 1–2-м циклах). Хотя это происходило, скорее всего, вследствие адаптации печени к лечению эрибулином, о гепатотоксичности также сообщалось.

Дополнительная информация по безопасности в особых группах пациентов

Пациенты пожилого возраста. Профиль безопасности эрибулина у пожилых пациентов (старше 65 лет) аналогичен профилю безопасности препарата у более молодой популяции за исключением утомляемости и астении, которые усиливались с возрастом. Специальных рекомендаций по снижению дозы у пожилых пациентов нет.

Пациенты с печеночной недостаточностью. При активности АЛТ или АСТ, превышающей ВГН более чем втрое, у пациента повышается риск развития нейтропении 4-й степени и фебрильной нейтропении. При значениях билирубина, превышающих ВГН более чем в полтора раза, также повышается риск развития нейтропении 4-й степени и фебрильной нейтропении, хотя данные, подтверждающие эту зависимость, ограничены.

Извещение о нежелательных реакциях

Крайне важно извещать о нежелательных реакциях, возникших во время пострегистрационного применения ЛС. Это позволит контролировать соотношение пользы и риска лекарственного средства. Просьба медицинским работникам извещать о возникновении любых нежелательных реакций по адресу, указанному в данном описании.

Симптомы: в одном из случаев передозировки пациенту ошибочно было введено 8,6 мг препарата Халавен^® (примерно в 4 раза выше запланированной дозы), в результате чего развилась реакция гиперчувствительности 3-й степени на 3-й день и нейтропения 3-й степени — на 7-й.

Лечение: обе нежелательные реакции разрешились при помощи поддерживающей терапии. Антидот при передозировке препарата Халавен^® неизвестен. В случае передозировки рекомендуется постоянное наблюдение за пациентом и использование симптоматической терапии.

Лекарственная несовместимость

Данный препарат нельзя смешивать с другими ЛС.

Раствор для инъекций Халавен^® не следует разводить в 5% растворе декстрозы для инфузий.

Эрибулин преимущественно (до 70%) экскретируется с желчью. Транспортный белок, отвечающий за этот процесс, не выявлен. Полное ингибирование транспорта может в теории привестит к возрастанию плазменной концентрации более чем в 3 раза. В связи с этим не рекомендуется одновременное с эрибулином применение препаратов (например таких как циклоспорин, ритонавир, саквинавир, лопинавир, эфавиренц, эмтрицитабин, хинин, хинидин, дизопирамид и др.), являющихся ингибиторами печеночных транспортных белков (в т.ч. OATPs, P-gp, МRPs).

Не рекомендуется одновременный прием с карбамазепином, фенитоином, зверобоем продырявленным, поскольку эти препараты могут привести к заметному снижению концентрации эрибулина в плазме и, соответственно, снижению его эффективности. При одновременном применении с рифампицином, являющимся индуктором изофермента CYP3A4, значимое влияние на фармакокинетические параметры эрибулина (AUC и C_max) не наблюдалось. Однако рифампицин, вследствие своего свойства ингибировать транспортные белки, может нейтрализовывать свой индуцирующий эффект на выведение эрибулина. Поэтому эффект рифампицина не может быть экстраполирован на другие индукторы.

Лекарственное взаимодействие с ингибиторами изофермента CYP3A4 не ожидается. Клинически значимых различий в экспозиции эрибулина (AUC и C_max) при его применении совместно с кетоконазолом (ингибитором изофермента СYP3А4 и P-gp) не наблюдалось.

Влияние эрибулина на фармакокинетику других ЛС. Согласно исследованиям in vitro, эрибулин может быть слабым ингибитором изофермента CYP3A4. При одновременном применении с ЛС, обладающими узким терапевтическим диапазоном и метаболизирующимися преимущественно изоферментом СYP3А4 (например алфентанил, циклоспорин, эрготамин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус) следует проявлять осторожность и вести наблюдение за нежелательными явлениями.

Эрибулин не оказывает ингибирующее действие на изоферменты CYP1A2, CYP2В6, CYP2С8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 в терапевтическом диапазоне концентраций.

Гематологические. Миелосупрессия является дозозависимой и в первую очередь выражается в виде нейтропении (см. «Побочные действия»). У каждого пациента перед введением любой дозы препарата Халавен^® следует провести клинический анализ крови. Лечение препаратом Халавен^® можно начинать только при АЧН выше 1,5·10⁹/л и числе тромбоцитов выше 100·10⁹/л.

Менее чем у 5% пациентов, получающих Халавен^®, наблюдалась фебрильная нейтропения. При развитии у пациента фебрильной нейтропении, а также при тяжелой нейтропении или тромбоцитопении следует скорректировать лечение в соответствии с рекомендациями, приведенными в разделе «Способ применения и дозы».

При активности АЛТ или АСТ, превышающей ВГН более чем втрое, у пациента повышается риск развития нейтропении 4-й степени и фебрильной нейтропении. При значениях билирубина, превышающих ВГН более чем в полтора раза, также повышается риск развития нейтропении 4-й степени и фебрильной нейтропении, хотя данные, подтверждающие эту зависимость, ограничены.

При тяжелой нейтропении по решению лечащего врача и в соответствии с действующими рекомендациями может быть назначен гранулоцитарный Г-КСФ или его аналог.

Периферическая нейропатия. Следует вести постоянное наблюдение за возможными признаками периферической моторной или сенсорной нейропатии у пациентов. Развитие тяжелой периферической нейропатии требует задержки введения или уменьшения дозы.

Пациенты с предшествующей периферической нейропатией более чем 2-й степени тяжести не включались в клинические исследования. Тем не менее, у пациентов с предшествующей нейропатией 1-й или 2-й степени тяжести не наблюдался больший риск развития новых или ухудшения уже имеющихся ее симптомов в сравнении с пациентами, включенными в исследование без данного состояния.

Удлинение интервала QT. Удлинение интервала QT отмечалось на 8-й день, независимо от концентрации эрибулина и при нормальных значениях интервала в 1-й день.

На фоне лечения препаратом Халавен^® мониторинг ЭКГ рекомендуется проводить у пациентов с сердечной недостаточностью и брадиаритмиями, а также при одновременном приеме ЛС, удлиняющих интервал QT (в т.ч. антиаритмических IA и III классов). До начала лечения препаратом Халавен^® рекомендуется устранить электролитный дисбаланс (например гипокалиемия, гипомагниемия), а на фоне лечения мониторировать содержание этих электролитов в крови.

Не рекомендуется назначать препарат Халавен^® пациентам, имеющим синдром врожденного удлинения интервала QT.

Использование в комбинациях. Установлено, что применение эрибулина в комбинации с анти-HER2-терапией и капецитабином является безопасным.

Вспомогательные вещества. Халавен^® содержит небольшое количество этанола (менее 100 мг/доза).

Специальные меры предосторожности при утилизации и использовании. Подготовка и введение препарата может осуществляться исключительно лицами, имеющими соответствующий опыт работы с цитостатиками.

Халавен^® представляет собой цитотоксический противоопухолевый препарат, и при работе с ним, как и с другими токсичными веществами, следует проявлять осторожность. Рекомендуется использовать перчатки, защитные очки и защитную одежду. В случае попадания раствора препарата на кожу, необходимо сразу же тщательно промыть этот участок кожи водой с мылом. При контакте препарата со слизистыми оболочками место контакта необходимо тщательно промыть водой. При беременности не следует работать с препаратом Халавен^®.

Хранение вскрытой упаковки. С микробиологической точки зрения, Халавен^® следует использовать немедленно после вскрытия. Если препарат не применяется сразу же после вскрытия упаковки, за сроки и условия его хранения отвечает лицо, работающее с препаратом.

Если Халавен^® не применяется сразу же после вскрытия упаковки в виде неразведенного раствора, максимальный срок хранения при 25 °C на рассеянном свету составляет 4 ч, а в условиях холодильника (2–8°C) — 24 ч.

Разведенный раствор препарата Халавен^® (в концентрациях от 0,02 до 0,2 мг/мл в 0,9% растворе натрия хлорида для инъекций) может храниться не более 24 ч при температуре 2–8°C, за исключением тех ситуаций, когда разведение исходного раствора осуществлялось в стандартизованных контролируемых асептических условиях.

Неиспользованные остатки препарата и использованные материалы следует утилизировать согласно действующим в РФ требованиям.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. При приеме препарата Халавен^® могут наблюдаться такие побочные эффекты, как усталость или головокружение, которые могут оказывать слабое или умеренное воздействие на возможность управлять автомобилем или работать с механизмами. Пациентов следует информировать о том, что при появлении чувства усталости или головокружения им нельзя управлять автомобилем или работать с механизмами.

Раствор для внутривенного введения, 0,5 мг/мл. По 2 мл препарата во флаконах из прозрачного бесцветного гидролитического стекла типа I (Ф. США) номинальной вместимостью 5 мл, укупоренных серыми бутилкаучуковыми пробками с тефлоновым покрытием (Teflon^® 2) и закатанных алюминиевыми колпачками, снабженными отрывными пластиковыми дисками синего цвета.

По 1 или 6 фл. помещены в картонную пачку.

Места вскрытия картонной пачки заклеены двумя прозрачными защитными стикерами.

По рецепту.

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение: Эйсай Юроп Лимитед, Соединенное Королевство.

Eisai Europe Limited, European Knowledge Centre, Mosquito Way, Hatfield, Hertfordshire AL10 9SN, United Kingdom.

Производство готовой лекарственной формы: Биоген Ю.Эс. Корпорейшн, США.

Biogen U.S. Corporation, 900 Davis Drive, Research Triangle Park, NC 27709, USA.

или НерФарМа С.р.Л., Италия. NerPharMa S.r.L., Viale Pasteur, 10, 20014, Nerviano, Italy.

Вторичная упаковка и выпускающий контроль качества: Эйсай Мануфэкчуринг Лимитед, Соединенное Королевство. Eisai Manufacturing Limited, European Knowledge Centre, Mosquito Way, Hatfield, Hertfordshire AL10 9SN, United Kingdom.

или ОАО «Фармстандарт-УфаВИТА», Россия, 450077, Республика Башкортостан, г. Уфа, ул. Худайбердина, 28.

Организация, уполномоченная принимать претензии на территории РФ: ООО «Эйсай». 117342, Москва, ул Профсоюзная, 65, к. 1.

Тел.: (495) 580-70-26; факс: (495) 580-70-28.

Электронная почта: info_russia@eisai.net.